近日,中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術,首次解析了偏頭痛的一個重要靶點——5-HT1F受體,結合G蛋白以及高選擇性抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結構,該研究揭示了新型抗偏頭痛藥物拉米替坦的選擇性作用機制。該成果于2021年7月8日在《細胞研究》(Cell Research)上在線發(fā)表。

在徐華強看來,這篇論文的另一個可貴之處在于,它是一個學生自主的課題:上?？萍即髮W聯(lián)合培養(yǎng)博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨自已立項、自已設計并完成所有實驗,最后還寫好文章第一稿。

“作為導師,我只是改改文章而已?！?他認為,該工作為下一代偏頭痛治療藥物提供了重要的結構基礎,“希望該工作可以為下一代治偏頭疼痛藥物研發(fā)提供設計思路”。

偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,在全球范圍內波及超過10億人口,造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔。據(jù)統(tǒng)計,歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經(jīng)濟損失,在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。

此外,偏頭痛還會伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病癥,給患者及其家庭帶來沉重負擔。

5-羥色胺(5-HT)家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)疾病的重要靶點。其中,5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。

多年以來,靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而,該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。

而5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點,對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。2019年,美國FDA批準了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用,然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。

盡管身為5-HT1亞家族成員,5-HT1F在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大。此次,徐華強研究團隊經(jīng)過純化、冷凍制樣和數(shù)據(jù)處理等條件摸索,突破了5-HT1F受體-G蛋白復合物表達量低、復合物組裝不穩(wěn)定的技術瓶頸,最終獲得高質量的復合物結構。

研究發(fā)現(xiàn),5-HT1F受體的胞外區(qū)附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化,這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。

▲a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦復合物的電鏡密度圖(a)和原子模型(b);c. 拉米替坦的結合口袋示意圖;d. 拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖;e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT1F受體具有高度選擇性。

除黃思婕、徐沛雨外,上海藥物所研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者;上海藥物所徐華強研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。

徐華強課題組長期致力于在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究,并取得了一系列系統(tǒng)性的重要成果。

該研究團隊于2013年在Science上發(fā)表首個5-HT1B受體的晶體結構1。

2018年,團隊在Cell Discovery上發(fā)表了首個拮抗狀態(tài)的5-HT1B受體結構2。

2021年3月,他們在Nature上發(fā)表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復合物的冷凍電鏡結構,并首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機制3。

此次,該團隊在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上取得的成果,進一步實現(xiàn)了5-HT受體系統(tǒng)研究領域的重要突破。

轉載自|文匯報