01

納米技術(shù)多點開花

隨著納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用,國際上已經(jīng)有一些納米生物材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市。我國在2004年前后開始有納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)品獲批上市,主要包括納米銀抗菌產(chǎn)品等。

在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站使用“納米”或“Nano”作為關(guān)鍵詞對國產(chǎn)醫(yī)療器械和進口醫(yī)療器械進行檢索,發(fā)現(xiàn)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械有效注冊證中,數(shù)量最多的是含有納米銀的敷料類產(chǎn)品,其他還包括含有“遠紅外納米級陶瓷粉”的納米穴位敷貼、含有“納米羥基磷灰石”的醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復(fù)合骨充填材料、含有“NANOFILLED”填充材料的光固化樹脂封閉劑、采用“Nano Hybrid”填充材料的通用樹脂、含有“納米填充材料”的自酸蝕粘結(jié)劑及含有“Nano-coated” 的一次性使用鈍頭閉合切割手術(shù)器械等。

在體外診斷試劑方面,已有含有“碳納米管膠體金復(fù)合物”的人絨毛膜促性腺激素(HCG)快速檢測試劑盒,基于膠體金法的乙型肝炎病毒表面抗體檢測試劑、丙型肝炎病毒抗體檢測試劑盒及戊型肝炎病毒I gM抗體檢測試劑盒,基于膠體金法的嗎啡/甲基安非他明/氯胺酮/亞甲二氧基甲基安非他明/四氫大麻酚酸/可卡因聯(lián)合檢測試劑盒,基于納米順磁顆粒與化學(xué)發(fā)光結(jié)合的免疫分析技術(shù)新型冠狀病毒(2019-nCoV)抗體檢測試劑盒,以及基于膠體金法的新型冠狀病毒(2019-nCoV)抗體檢測試劑盒等產(chǎn)品獲批。

02

風(fēng)險評估分層推進

由于納米材料的比表面積等因素不同,生物體暴露于納米材料后,可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學(xué)反應(yīng)。相較常規(guī)材料,納米材料在樣品制備時會有溶解性和分散性的區(qū)別,因此需要考慮納米材料在樣品制備時的特殊性。

納米材料被認(rèn)為可能穿越人體所有保護屏障,包括血腦屏障和胎盤屏障等,因此使用納米材料時需要考慮納米材料的全身毒性,特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性。例如,“納米分子冠”的形成可能會影響其生物響應(yīng)、動力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng);有些納米材料具有類佐劑特性,可能會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,需要關(guān)注免疫毒性;血液中納米材料暴露時間間隔不同可能改變其毒代動力學(xué)特征等?；诖?針對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的生物學(xué)評價內(nèi)容,在兼顧常規(guī)醫(yī)療器械評價內(nèi)容的基礎(chǔ)上,還應(yīng)重點考慮與納米材料有關(guān)的其他問題,如樣品制備、吸收、分布、代謝和排泄/清除(ADME)、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。

對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進行風(fēng)險評估,最重要的考量因素是納米材料從醫(yī)療器械中釋放的可能性,應(yīng)按照GB/T 16886.1要求進行風(fēng)險評估。與納米材料釋放相關(guān)的風(fēng)險評估階段性方法包含四個階段(見圖)。

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第一階段:暴露評估(納米材料釋放)

第一階段的目的,是模擬臨床實際應(yīng)用中最不利的情況下,基于材料的屬性和應(yīng)用類型,以及醫(yī)療器械植入后的磨損情況,評估納米材料釋放的可能性和潛在暴露風(fēng)險。

當(dāng)納米材料存在釋放的可能性時,需要根據(jù)理化表征確定釋放材料的性質(zhì)、釋放速率和可能對其產(chǎn)生影響的因素,進一步開展生物學(xué)評價。如果納米材料不存在釋放的可能性,進一步評價可以僅限于局部反應(yīng)。如果納米材料存在潛在釋放的不確定性,應(yīng)開展第二階段評估。

第二階段:納米材料分布和持續(xù)存留

這一階段的主要目的,是識別納米材料的生物分布和蓄積,可結(jié)合毒代動力學(xué)研究結(jié)果進行評估,以應(yīng)對在第三階段潛在暴露場景中所需的生物學(xué)評價。

無創(chuàng)傷(皮膚接觸)和/或有創(chuàng)傷器械作用于人體部位所釋放的納米材料的吸收和接觸持續(xù)時間,對納米材料向其他器官的潛在分布具有重要影響,應(yīng)進一步考慮納米材料在其釋放的生物介質(zhì)中的持續(xù)存留/穩(wěn)定性。

對于無創(chuàng)傷器械,首先需要評估納米材料進入全身循環(huán)的潛力,如果能夠得出在最差使用條件下,納米材料都不可能進入全身循環(huán),則通常僅需考慮限于接觸部位的局部反應(yīng)。對于有創(chuàng)傷器械,需要通過更詳細的毒代動力學(xué)研究,評估納米材料進入并保留在特定組織中的潛力。從以上研究中得出的結(jié)果,可能影響下一步生物學(xué)評價方法的選擇。

第三階段:危害識別(生物學(xué)評價)

如果第一階段和/或第二階段沒有識別出納米材料的釋放,醫(yī)療器械的局部效應(yīng)可以被GB/T 16886.1中已有的試驗方法覆蓋;如果存在納米材料釋放,則需要附加試驗。如果根據(jù)第二階段評估結(jié)果,判斷納米材料釋放不太可能進入全身循環(huán),則僅需進行局部效應(yīng)的試驗;如果納米材料在一個或多個組織暴露,則應(yīng)考慮附加試驗,如免疫毒性、ADME、遺傳毒性、亞慢性、慢性毒性、生殖毒性和神經(jīng)毒性等試驗。為了評估納米材料的潛在風(fēng)險,可能需要對現(xiàn)有的試驗方法進行改進。

第四階段:最終風(fēng)險評估

當(dāng)毒性由納米材料引起時,必須對劑量效應(yīng)關(guān)系給予特別關(guān)注。對在研究中的毒性反應(yīng)與在靶器官(內(nèi)部暴露)中檢測到的納米材料水平進行比較,以評價風(fēng)險。評估的風(fēng)險可以與不含納米材料的醫(yī)療器械作對比,并根據(jù)YY/T 0316進行評估。除評估潛在風(fēng)險外,在最終受益風(fēng)險評價中也要考慮患者的潛在受益。

03

國際研究方興未艾

關(guān)于醫(yī)療器械中應(yīng)用納米材料的評價方法、工具及手段目前均在研究中,并取得了一些進展。

在國際標(biāo)準(zhǔn)制訂方面,國際標(biāo)準(zhǔn)化組織納米技術(shù)委員會(I SO/TC229)正在研制的標(biāo)準(zhǔn)涵蓋納米技術(shù)相關(guān)術(shù)語和定義、納米顆粒的職業(yè)暴露、樣品準(zhǔn)備、劑量考慮、毒理篩選方法、納米材料分散與聚集對毒理學(xué)的影響、納米器械產(chǎn)品中納米材料的釋放,以及采用3D細胞模型評價納米材料的毒性方法等。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織醫(yī)療器械生物學(xué)評價技術(shù)委員會(ISO/TC194)僅發(fā)布1項納米相關(guān)技術(shù)報告:ISO/TR 10993-22:2017: Biological evaluati on ofmedicaldevices — Part 22: Guidance on nanomaterials(醫(yī)療器械生物學(xué)評價第22部分:納米材料指南)。該報告全面考慮了應(yīng)用于醫(yī)療器械領(lǐng)域的納米材料及納米技術(shù)可能帶來的風(fēng)險,并對如何評價這些風(fēng)險給出了指導(dǎo)性建議,強調(diào)了在評估由納米材料組成、包含和/或生成納米材料的醫(yī)療器械的安全性時需要考慮的重要方面。作為一份技術(shù)報告,該文件明確了當(dāng)前與納米材料相關(guān)的技術(shù)知識,但沒有列出詳細的測試方法。

在我國,全國納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(SAC/ TC279)已經(jīng)發(fā)布112項納米技術(shù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),主要涉及納米材料術(shù)語、表征方法及指南等。但在生物學(xué)評價方面的技術(shù)內(nèi)容仍然缺乏。已經(jīng)發(fā)布的與醫(yī)療器械相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)包括:《GB/T 38261-2019:納米技術(shù) 生物樣品中銀含量測量 電感耦合等離子體質(zhì)譜法》《GB/T 36083-2018:納米技術(shù) 納米銀材料 生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)的理化性質(zhì)表征指南》《GB/T 34059-2017:納米技術(shù) 納米生物效應(yīng)代謝組學(xué)方法 核磁共振波譜法》《GB/T 28044-2011:納米材料生物效應(yīng)的透射電子顯微鏡檢測方法通則》《GB/T 20307-2006:納米級長度的掃描電鏡測量方法通則》。

全國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(SAC/TC248)目前正在轉(zhuǎn)化國際標(biāo)準(zhǔn)“ISO 10993.22-2017:醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料指南”。

全國醫(yī)療器械生物學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價分技術(shù)委員會(SAC/TC248/SC1)已經(jīng)開展的標(biāo)準(zhǔn)化工作包括“納米醫(yī)療器械生物學(xué)評價-納米銀敷料技術(shù)要求(2011年立項)”、YY/T 0993-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料:體外細胞毒性試驗(MTT試驗和LDH試驗)》、YY/T 1295-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料:細菌內(nèi)毒素試驗》及YY/T 1295-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 納米材料 溶血試驗》。

在指導(dǎo)原則制訂方面,國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心(以下簡稱器審中心)牽頭,國家納米科學(xué)中心、廣東粵港澳大灣區(qū)納米技術(shù)創(chuàng)新研究院及中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)正在聯(lián)合編寫包括《醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料安全性和有效性評價框架指導(dǎo)原則(征求意見稿)》在內(nèi)的系列指導(dǎo)原則。該系列指導(dǎo)原則在總體框架設(shè)計中,根據(jù)納米技術(shù)快速發(fā)展的實際情況,按照納米醫(yī)療器械安全性和有效性所涉及的評價領(lǐng)域,規(guī)劃了納米材料表征、體外替代測試/計算機模擬、生物相容性/毒理學(xué)評價、動物實驗以及應(yīng)用真實世界數(shù)據(jù)的臨床和長期安全性評價等指導(dǎo)原則。該系列指導(dǎo)原則力求建立一個開放性框架,成為一個可以容納納米技術(shù)最新研究進展動態(tài)更新的評價體系,同時也在探索醫(yī)用材料評價方法、工具和手段方面的現(xiàn)代化路徑。目前,《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價第一部分:體系框架》已完成編寫。

系統(tǒng)理解納米生物材料的生物學(xué)效應(yīng),建立納米安全客觀評價方法體系,建立標(biāo)準(zhǔn)化納米生物材料評價方法,既是納米科技的重要前沿,也是各個國家和地區(qū)納米科技可持續(xù)發(fā)展和保持國際競爭力的重要保障。我國在納米科技領(lǐng)域的發(fā)展十分迅速。為支持相關(guān)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性評價,我國在納米毒理學(xué)、基礎(chǔ)納米醫(yī)學(xué)、納米生物學(xué)等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得了重大進展。

目前,國家納米科學(xué)中心與器審中心、中檢院共建國家藥監(jiān)局納米技術(shù)產(chǎn)品評價重點實驗室。該重點實驗室結(jié)合國家納米科學(xué)中心的技術(shù)優(yōu)勢、器審中心的監(jiān)管科學(xué)研究和實際監(jiān)管評價需求以及中檢院的醫(yī)療器械檢驗?zāi)芰?建設(shè)優(yōu)勢互補、學(xué)科交叉的納米醫(yī)療器械質(zhì)量評價研究平臺。重點實驗室將圍繞納米科技產(chǎn)品/技術(shù)的有效性、產(chǎn)品質(zhì)量、臨床前安全評價和標(biāo)準(zhǔn)研制推廣,盡快形成納米醫(yī)療器械相關(guān)技術(shù)要求,構(gòu)建產(chǎn)品檢驗檢測體系,保障納米醫(yī)療器械安全性及有效性,支撐新產(chǎn)品和新產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展,確保新技術(shù)、新產(chǎn)品的快速安全應(yīng)用,保證創(chuàng)新醫(yī)療器械技術(shù)盡快造福于民。

延伸閱讀

美歐納米產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究進展

隨著納米技術(shù)和相關(guān)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化研究的迅速發(fā)展,納米技術(shù)創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的技術(shù)評價和監(jiān)管對于全球各個國家和地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)都是一個挑戰(zhàn)。目前,納米技術(shù)產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制要求都處于研究和制訂過程中,這一現(xiàn)狀加大了監(jiān)管機構(gòu)對納米技術(shù)產(chǎn)品的監(jiān)管難度,也制約了這一新技術(shù)和新產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

美國FDA成立了納米技術(shù)(特別)工作組(task force),主要負(fù)責(zé)監(jiān)管包含食品、化妝品、藥品、醫(yī)療器械、動物相關(guān)產(chǎn)品在內(nèi)的應(yīng)用納米技術(shù),或者包含納米材料的一系列產(chǎn)品。FDA與美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院(NIST)、美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)、美國國家癌癥研究所(NCI)共同成立了納米表征實驗室(Nanotechnology Characterization Lab)。2011年,FDA開始組織研究、評價和出版納米相關(guān)產(chǎn)品的行業(yè)指南。第一個指南為工業(yè)指南草案。2012年,FDA組織發(fā)布了兩個關(guān)于食品和化妝品的新準(zhǔn)則草案。2017年,FDA與白宮、美國國家納米技術(shù)委員會,以及其他美國政府機構(gòu)和國際監(jiān)管機構(gòu),集中協(xié)調(diào)科學(xué)數(shù)據(jù)共享和政策方法,以確保納米產(chǎn)品的安全性和有效性。2018年,FDA組織發(fā)布了納米材料遺傳毒性評估路線圖(Genotoxicity Assessment of Nanomaterials)。

歐盟也高度重視納米技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究。新興與新識別健康風(fēng)險委員會(SCENIHR)是為歐盟委員會制定法規(guī)提供科學(xué)支持的機構(gòu)。該機構(gòu)于2015年1月制定了《醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料潛在健康效應(yīng)指導(dǎo)原則》,這是全球第一份由監(jiān)管機構(gòu)制定的專門針對醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料安全性研究的指導(dǎo)原則。

來源/ 中國醫(yī)藥報

文/ 國家納米科學(xué)中心 竇凱飛

新媒體編輯:李易真

統(tǒng)籌策劃:何璇