長期以來，藥品價格虛高問題嚴重，患者醫(yī)藥費用負擔(dān)沉重。為引導(dǎo)藥品價格回歸合理水平，切實減輕患者負擔(dān)，２０１８　年以來，國家醫(yī)保局已經(jīng)開展了?。浮∨鷩医M織藥品集采，涉及　３３３　種藥品，全國共使用超　２１６０　億片／支。

一致性評價是國際「金標(biāo)準(zhǔn)」。為確保中選藥品質(zhì)量，國家組織藥品集采以通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為門檻，要求仿制藥與原研藥或參比試劑實現(xiàn)生物等效。由此，大量中選仿制藥進入臨床，降低了患者負擔(dān)，提升仿制藥替代率。

同時，也存在部分醫(yī)務(wù)人員和患者仍對仿制藥的臨床療效和安全性缺乏信心，尤其是對中選仿制藥降價后能否保證質(zhì)量存在顧慮，也有人提出「一致性評價不等于臨床等效性」的說法。

為進一步驗證中選仿制藥療效，國際國內(nèi)近年來也開展了真實世界研究。此類研究的數(shù)據(jù)來自真實的臨床環(huán)境，反映在實際診療過程中和實際環(huán)境條件下患者健康狀況變化，更客觀地評價藥品臨床有效性和安全性。

因此，作為一種上市后再評價，真實世界研究是上市前臨床研究和隨機對照試驗所不能代替的，不僅可以支持政府決策，還有助于打消醫(yī)生和患者對中選仿制藥的質(zhì)疑。

２０１８年到２０２１年，宣武醫(yī)院聯(lián)合北京市?。玻啊∮嗉裔t(yī)療機構(gòu)對第一批集采的?。保础€中選藥品開展了真實世界研究（ＶＧＲＥＳ），結(jié)果表明中選仿制藥與原研藥在臨床有效性和安全性上無統(tǒng)計學(xué)差異。２０２１　年?。丁≡缕?，受國家醫(yī)保局委托，宣武醫(yī)院再次牽頭對第二、三批國家組織集采的２３個代表性品種，開展第二期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ?。玻?/p>

經(jīng)過?。病∧甑难芯?，評價了　３８　個廠牌的中選仿制藥。２０２３年１０月１７日，在「第二、三批國家組織集采中選仿制藥臨床療效和安全性真實世界研究結(jié)果」新聞發(fā)布會上，國家醫(yī)保局專家組發(fā)布了重要研究成果。此次研究評價的　２３　個藥品涉及抗感染、抗腫瘤、代謝及內(nèi)分泌、神經(jīng)精神、心腦血管、消化系統(tǒng)抑酸等　６　大領(lǐng)域，研究成果是：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當(dāng)。

該研究報告的結(jié)論提到，傾向性評分匹配消除了部分混雜偏倚，研究結(jié)果可信度較高。同時本研究也存在一些局限性：個別藥品的療效及安全性缺乏評價指標(biāo)或無法獲取；電子病歷記錄不完整可能造成某些結(jié)局指標(biāo)發(fā)生率的低估；部分隨訪結(jié)果可能存在患者的回憶偏倚；部分藥品的研究為單中心研究，研究結(jié)果外推時需要注意。

研究課題組組長、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部主任張?zhí)m在接受健康界采訪時表示，與上期研究相比，參與本次第二期研究的醫(yī)療機構(gòu)不再局限于北京醫(yī)院，而是覆蓋了全國１６個省市２９家醫(yī)療中心１４萬份患者病例資料，數(shù)據(jù)收集時間范圍長，大多為帶量采購實施前后一年及以上，樣本量較大。

（參與真實世界研究的２９個醫(yī)療機構(gòu)分別是：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京安定醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、吉林大學(xué)白求恩醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、江門市中心醫(yī)院、中山市人民醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院、青海省人民醫(yī)院。）

此外，本次第二期研究多是采用多中心研究，更加全面客觀。據(jù)張?zhí)m介紹，未來將繼續(xù)對后續(xù)批次集采中選仿制藥開展真實世界評價，為臨床用藥提供循證支撐。

據(jù)健康界了解，２０２３年９月，國家醫(yī)保局針對第四、五批國家組織集采藥品，聯(lián)合國內(nèi)多家區(qū)域性醫(yī)療中心，啟動了第三期臨床療效和安全性真實世界研究（ＶＧＲＥＳ?。常?。張?zhí)m提到，在第三期研究中，課題組繼續(xù)納入第一批集采藥物中的阿托伐他汀。

關(guān)于輿論關(guān)心比較多的集采仿制藥和進口藥出現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險的情況，國家醫(yī)保局課題組專家在發(fā)布會上作了回應(yīng)。從中選產(chǎn)品質(zhì)量檢出情況來看，內(nèi)資藥品被藥監(jiān)部門通報存在質(zhì)量風(fēng)險的比例明顯低于進口藥。集采以來，１３２７　個中選的國產(chǎn)仿制藥產(chǎn)品中，有　２　個產(chǎn)品被通報存在質(zhì)量風(fēng)險，在　６０　個進口藥產(chǎn)品中，則有?。础€產(chǎn)品出現(xiàn)了被通報存在質(zhì)量風(fēng)險，其中有?。场€還是原研藥。

「事實說明，沒有必要盲目迷信進口原研藥?！箤＜冶硎荆谌蚧^程中，一些原研藥本身也是國際化生產(chǎn)，原料生產(chǎn)、制劑生產(chǎn)、包裝線都在不同國家。有的原研藥企業(yè)在原產(chǎn)國或境外代工廠存在監(jiān)督不到位的情況。

據(jù)介紹，前期，藥監(jiān)部門通過對集采中選外資原研藥開展境外飛檢發(fā)現(xiàn)，有的藥品存在生產(chǎn)過程無菌控制不到位問題，有的未按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行物質(zhì)和微生物限度檢查、在微生物污染風(fēng)險防控等方面存在不足，均不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，被依法暫停進口、銷售和使用。

　僅憑個案得出「仿制藥不行」的結(jié)論

是盲目的、具有誤導(dǎo)性的

「有人擔(dān)心仿制藥‘一致性評價’會成為‘一次性評價’。有些自媒體為了獲得流量，進行誤導(dǎo)性報道。比如，有的自媒體報道：‘原研藥和仿制藥有效成分的純度有差別，一個可能是８０－９０％，另一個只能做到?。常埃矗埃ァ＿@種報道是完全不負責(zé)任?！箯?zhí)m在發(fā)布會上介紹道，我國仿制藥一致性評價的一項重要內(nèi)容就是藥學(xué)等效性評價，藥學(xué)等效性要求仿制藥必須與原研藥具有一樣的藥物活性成分、含量、給藥途徑、劑型，并符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

張?zhí)m表示，通過一致性評價并不是藥品質(zhì)量的「護身符」或「通行證」。通過一致性評價之后，監(jiān)管部門仍會對藥品的生產(chǎn)、流通、使用進行全鏈條質(zhì)量監(jiān)管。例如，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，從原料選取到生產(chǎn)過程等均有一套完整的質(zhì)量控制和監(jiān)管體系，就算僅是藥品原料供應(yīng)商的更換都需要向藥監(jiān)部門報備，來保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。

同時，藥品監(jiān)管不僅是對結(jié)果的監(jiān)管，也是對過程的監(jiān)管，如監(jiān)管部門要求：確保生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝一致，確保銷售的各批次藥品與申報樣品質(zhì)量一致，確保對上市藥品進行持續(xù)研究，及時報告不良反應(yīng)。

少數(shù)人擔(dān)心的一致性評價變一次性評價，有關(guān)部門在制度設(shè)計中已經(jīng)提前考量，設(shè)置了一整套保障措施。張?zhí)m指出，藥監(jiān)部門前期也做了新聞發(fā)布，要求地方每年完成對轄區(qū)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的國家組織藥品集采中選品種、國家基本藥物制劑品種、通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種的生產(chǎn)環(huán)節(jié)全覆蓋抽檢。

由此可見，我國藥監(jiān)部門對通過一致性評價的藥品有全面、持續(xù)的嚴格質(zhì)量監(jiān)管，確保藥品的質(zhì)量安全，仿制藥一致性評價一定不會成為「一次性評價」。

當(dāng)被問到「一些患者感受集采中選仿制藥的療效不佳」時，張?zhí)m解釋道，首先需要注意的是，任何藥品（無論是原研藥還是仿制藥）的有效性都是概率性的。如本研究中大樣本分析顯示，鹽酸二甲雙胍片原研藥與仿制藥的血糖達標(biāo)率均在８０％左右，在統(tǒng)計上無差異。

這也說明了不論是原研藥還是仿制藥，該藥在個體治療中都有約２０％的患者的療效不佳的，患者需采用其他治療手段或藥物。

張?zhí)m表示，在一個大群體中，有一部分病人用某種降糖藥時會出現(xiàn)療效不佳的情況，原研藥和仿制藥中都會存在此情況。

單獨將仿制藥效果不佳的病例選出，并進行針對性描述，就得出仿制藥療效不好的結(jié)論，這顯然是不科學(xué)的，也是不公平的。具體來說，患者療效存在個體差異，如疾病發(fā)展階段、基礎(chǔ)疾病、合并其他用藥、基因及代謝多樣性等因素都會影響治療結(jié)局。

「所以，僅憑個案得出‘仿制藥不行’的結(jié)論是盲目的、具有誤導(dǎo)性的，就像大家熟悉的‘幸存者偏差’，只有用藥不好的才會反映，用藥好的就不說?！箯?zhí)m解釋道，只有通過一定規(guī)模人群的對照研究，才能得出科學(xué)的結(jié)論。

某些原研藥高價是因為營銷費用虛高

呼吁原研企業(yè)在定價上公平對待中國

有報告稱，不少跨國藥企的藥品在中國市場的售價明顯高于其他國家。

「根據(jù)近期對前七批集采的　１５０　個未中選原研藥的價格做了分析。集采前，高達７３％的原研藥在中國的價格高于國際中位價，集采后，受中選仿制藥降價影響，原研藥價格有所下降，但仍有６９％未中選的原研藥在中國的價格高于國際中位價?！怪袊幙拼髮W(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院院長常峰在發(fā)布會上就此作了解讀。

集采藥品均是已過專li期的藥品，原研藥已在專li期內(nèi)通過維持高價獲得了可觀利潤，回收了研發(fā)成本。因此，常峰認為，「原研藥過了專li期仍要維持高價，這是不合理的」。

常峰介紹道，相關(guān)部門也在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，一些進口原研藥通過在境內(nèi)或境外加設(shè)經(jīng)銷環(huán)節(jié)，人為做高中國市場售價，部分藥品一次加價８０％－２８０％不等，價高部分用于不規(guī)范的營銷行為。

也就是說，患者認為高價購買的原研藥是「一分價錢一分貨」，但事實上，某些藥的高價中有相當(dāng)一部分是虛高的營銷費用。

在此，專家呼吁醫(yī)務(wù)人員和患者理性看待原研藥的質(zhì)量和經(jīng)濟性問題，同時呼吁原研企業(yè)在產(chǎn)品供給和定價上公平看待中國市場，確保產(chǎn)品質(zhì)量，及時調(diào)整定價策略，以與中國市場規(guī)模相匹配的適宜價格開拓中國市場。

國家醫(yī)療保障局價格招采專家組組長章明在發(fā)布會上表示：在現(xiàn)行的集采模式下，中選產(chǎn)品按合同規(guī)定的約定采購量直銷醫(yī)院，既往包含在藥品價格中的銷售費用、市場推廣費用等「水分」被擠掉了，因此中選產(chǎn)品可以在不損害企業(yè)正常利潤的情況下降價。

據(jù)章明介紹，某款集采中選產(chǎn)品近期單價從?。保保薄≡抵痢。埃担埂≡?，降幅超?。矗埃ィ屔a(chǎn)企業(yè)從帶金銷售的無序競爭中解放出來，將競爭重點轉(zhuǎn)向藥品研發(fā)，對中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是有積極意義的。

一些集采中選仿制藥

不僅安全性與原研藥相當(dāng)

且有效性指標(biāo)更優(yōu)

發(fā)布會上，張?zhí)m對此次研究評價的?。玻场€藥品逐一作了介紹。

具體來看，納入本次評價的抗感染類藥品共　７　種，采用細菌清除、臨床癥狀和體征改善率、臨床用藥情況等指標(biāo)來評價有效性，用不良反應(yīng)發(fā)生率及應(yīng)對不良反應(yīng)的措施等評價安全性。結(jié)果顯示，頭孢地尼、頭孢克洛、阿奇霉素、利奈唑胺、莫西沙星等５個口服抗感染類藥品，仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統(tǒng)計學(xué)差異。

納入本次評價的抗腫瘤藥品共?。丁》N，采用無病生存期、５　年無病生存率、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率、治療緩解率、腫瘤標(biāo)志物水平等指標(biāo)評價有效性，用藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等評價安全性。替吉奧、阿扎胞苷、阿比特龍、來曲唑、阿那曲唑５　個仿制藥與原研藥的臨床療效和安全性相當(dāng)，作為一種常用化療藥，卡培他濱仿制藥的治療緩解率比原研藥更高（５０％　ｖｓ?。常埃ィ?，統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

納入本次評價的代謝病藥品共?。础》N，包括?。场€降糖藥（二甲雙胍、格列美脲、維格列?。┖停薄€降尿酸藥（非布司他）。關(guān)于降糖藥，采用糖化血紅蛋白、空腹血糖達標(biāo)率等指標(biāo)評價臨床有效性，用肝腎功能異常發(fā)生率、低血糖事件發(fā)生率等來評價安全性；關(guān)于降尿酸藥，則采用血液尿酸控制水平來評價臨床有效性，用不良反應(yīng)發(fā)生率評價安全性。其中，二甲雙胍、維格列汀、非布司他的中選仿制藥與原研藥臨床療效和安全性無統(tǒng)計學(xué)差異。

有?。础€廠牌的格列美脲仿制藥參加評價，其中?。场€廠牌的仿制藥療效和安全性與原研藥相當(dāng)，另有?。薄€廠牌的仿制藥，不僅安全性與原研藥相當(dāng)，且降糖效果評價指標(biāo)中，糖化血紅蛋白＜７％達標(biāo)率顯著高于原研藥（６１．７％?。觯蟆。矗玻ィ?。

納入評價的心腦血管藥品共?。场》N，包括?。病€抗凝藥（阿哌沙班、替格瑞洛）和１　個降壓藥（纈沙坦）。關(guān)于抗凝藥，從靜脈栓塞發(fā)生率、凝血功能、血小板聚集率、心梗腦卒中事件發(fā)生率等方面來評價臨床有效性，用出血事件發(fā)生率等指標(biāo)評價其安全性；降血壓藥則通過心、腎器官保護效應(yīng)評價臨床有效性。結(jié)果顯示，以上３個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統(tǒng)計學(xué)差異。

納入本次評價的精神類藥品共?。病》N，包括舍曲林、左乙拉西坦注射用濃溶液，采用預(yù)防和治療癲癇有效率、血藥濃度等指標(biāo)評價臨床有效性，用肝腎功能情況、換藥率等指標(biāo)評價安全性，結(jié)果顯示　２　個藥品的仿制藥與原研藥臨床療效和安全性均無統(tǒng)計學(xué)差異。

納入本次評價的消化系統(tǒng)治療藥品?。薄》N，為奧美拉唑，是大家常說治「胃病」藥，從用藥天數(shù)、換藥率、劑量上調(diào)率方面評價其臨床有效性，結(jié)果顯示，仿制藥組與原研藥組臨床療效相當(dāng)，且兩組在研究期間均未監(jiān)測到不良反應(yīng)。

不過，健康界注意到，在納入評價的２３個藥品中，莫西沙星注射液、氟康唑膠囊?。病€抗感染類藥品的結(jié)果需進一步說明。

研究對?。病€廠牌的莫西沙星注射液仿制藥進行了評價，其中Ａ　廠牌的仿制藥療效和安全性與原研相當(dāng)；Ｂ　廠牌的仿制藥在?。础€中心開展研究，３　個中心的結(jié)果顯示該仿制藥與原研藥的療效和安全性無統(tǒng)計學(xué)差異，另有一個中心的結(jié)果顯示，Ｂ　廠牌仿制藥的療效與原研藥相當(dāng)，但仿制藥組的皮疹、瘙癢等輕微不良反應(yīng)發(fā)生率高于原研藥（７．３％?。觯蟆。玻叮ィ?。

健康界注意到，用于治療前列腺癌的醋酸阿比特龍片也出現(xiàn)了４例不良反應(yīng)個案。

研究發(fā)現(xiàn)，總體來看，阿比特龍仿制藥組不良反應(yīng)發(fā)生率與原研藥組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。但在本研究中出現(xiàn)了４例３級以上不良反應(yīng)患者，其中原研藥組３例（１例肝功能損害、１例重度低鉀、１例重度高血壓），仿制藥組１例（１例肝功能損害）。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，氟康唑膠囊仿制藥和原研藥的療程天數(shù)均在臨床指南推薦范圍內(nèi)，但仿制藥的療程比原研藥長（３２－３５　天?。觯蟆。保矗保堤欤８鶕?jù)指南推薦和患者的感染部位，本研究中氟康唑口服常釋劑型治療真菌感染的理論療程平均值約為?。叮啊√?，氟康唑仿制藥在臨床指南推薦范圍內(nèi)用藥天數(shù)更長，提示其依從性更好。

根據(jù)本研究結(jié)果，總體上可得出結(jié)論：集采中選仿制藥的臨床療效和安全性與原研藥相當(dāng)。

采用哪些指標(biāo)

評價藥品臨床療效和安全性？

本研究如何做到科學(xué)嚴謹？張?zhí)m在發(fā)布會上解釋道：

一是采用集采中選仿制藥與原研藥直接對照。

通過病歷數(shù)據(jù)，觀察仿制藥組和原研藥組的患者在集采中選結(jié)果實施前、后一年及更長時間內(nèi)的健康狀況，這種設(shè)計既可以比較仿制藥組與原研藥組的差別，又可以比較集采前后仿制藥組的變化。

二是收集大樣本臨床病例數(shù)據(jù)。

本研究約包含１４　萬病例，主要信息包括診斷、處方、檢查檢驗結(jié)果等。

三是選擇針對性觀察指標(biāo)。

根據(jù)每個藥品的適應(yīng)癥、藥理特性等，多維度選取臨床療效和安全性評價指標(biāo)，以反映藥品真實情況。

四是有效控制混雜因素。

分析過程中，采用統(tǒng)計學(xué)方法平衡組間差異，如年齡、性別、疾病嚴重程度等方面的組間差異，提升仿制藥和原研藥兩組數(shù)據(jù)的可比性。

課題組成員、皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部主任欒家杰在介紹本研究是如何根據(jù)藥品治療目標(biāo)和藥理特性，有針對性地選取臨床指標(biāo)時，以口服降糖藥物的臨床療效評價為例：其采用給藥前及給藥后３　個月，空腹血糖降幅、糖化血紅蛋白降幅和糖化血紅蛋白＜７％達標(biāo)率等直接的結(jié)局指標(biāo)；安全性方面包括常規(guī)的肝、腎功能指標(biāo)，以及低血糖事件發(fā)生率等指標(biāo)。

抗菌藥物的評價中，采用臨床癥狀和體征改善率、體溫控制率、細菌清除率以及白細胞、中性粒細胞下降率等指標(biāo)直接反映臨床療效，還采用用藥劑量、用藥療程、用藥頻度、合并用藥情況、患者依從性等指標(biāo)間接反映藥品療效。

另外，通過觀察用藥后胸悶、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況以及肝腎功能變化、胃腸道反應(yīng)等指標(biāo)反映安全性。

抗腫瘤藥物的評價遵循國際腫瘤患者結(jié)局指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)，選取特異性血清標(biāo)志物水平、反映腫瘤縮小情況的客觀緩解率、無病生存期、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率等指標(biāo)反映藥品療效。安全性方面，包括化療常見不良反應(yīng)以及因嚴重不良事件導(dǎo)致的停藥率等指標(biāo)。

欒家杰介紹道，這些指標(biāo)既是反映療效的直接指標(biāo)，也是醫(yī)生診療行為的重要依據(jù)，也是患者關(guān)注和熟知的指標(biāo)，例如糖尿病患者關(guān)注空腹血糖，腫瘤患者關(guān)注復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。

由此可見，質(zhì)優(yōu)價廉，已成為中國仿制藥產(chǎn)業(yè)升級的核心競爭力。國際對中國仿制藥的質(zhì)量認可度也在增強。據(jù)報道，２０１０年至２０１４年，我國藥企年均在美國獲批仿制藥注冊的數(shù)量僅為　２０　個左右。在國家藥品集采進入常態(tài)化之后，２０２０年中國藥企在美國獲得８０余個仿制藥注冊批文。

隨著國家藥品集采覆蓋醫(yī)院常用品種，主動淘汰臨床效果差、未過評的品種，國內(nèi)仿制藥將如何實現(xiàn)高質(zhì)量替代，我國又將如何實現(xiàn)從仿制藥大國向仿制藥強國的轉(zhuǎn)型？

（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）