１９８５年，ＲＥＴ基因被發(fā)現(xiàn)，直到２０１１年才開始陸續(xù)有針對ＲＥＴ基因的報道與研究。ＲＥＴ融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，包括肺癌、甲狀腺癌以及其他一些腫瘤類型中，是一個擁有“不限癌種”潛力的靶點。但由于ＲＥＴ融合突變率較低，入局者并不多。

塞普替尼作為全球首款高選擇性ＲＥＴ抑制劑于２０２０年５月在美國獲批上市，標志著這一靶點靶向藥物研究取得了重大突破。如今，這款承載著ＲＥＴ融合突變患者殷切期盼的藥物，終于也來到中國了。

０１、落地中國，數(shù)據(jù)亮眼

１０月９日，國家藥監(jiān)局已經(jīng)正式批準高選擇性ＲＥＴ抑制劑塞普替尼（４０ｍｇ＆８０ｍｇ膠囊）的上市申請，用于治療轉(zhuǎn)染重排（ＲＥＴ）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性ＲＥＴ突變型甲狀腺髓樣癌成人和１２歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性ＲＥＴ融合陽性甲狀腺癌成人和１２歲及以上兒童患者。

據(jù)悉，塞普替尼由禮來制藥研發(fā)，２０２２年３月，信達生物從禮來獲得塞普替尼在中國的獨家商業(yè)化權(quán)利，全權(quán)負責塞普替尼的定價、進口、營銷、分銷和銷售推廣。

塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服ＲＥＴ酪氨酸激酶抑制劑，于２０２０年５月獲得美國ＦＤＡ批準，成為全球首個獲批的高選擇性ＲＥＴ抑制劑；２０２１年１１月，國家藥監(jiān)局受理了塞普替尼的上市申請，該申請被納入優(yōu)先審評審批程序，加速了塞普替尼的獲批進程。

此次塞普替尼在中國獲批是基于全球臨床研究ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１的數(shù)據(jù)和ＬＩＢＲＥＴＴＯ－３２１研究中國人群數(shù)據(jù)。

ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１研究是一項評估塞普替尼治療ＲＥＴ驅(qū)動型癌癥患者的最大規(guī)模的全球Ｉ／ＩＩ期臨床試驗。研究終點主要的療效考量是確認的客觀緩解率（ＯＲＲ）和中位緩解持續(xù)時間（ＤｏＲ）。

研究結(jié)果顯示，對于ＲＥＴ融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者、ＲＥＴ突變型的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者、ＲＥＴ融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者，塞普替尼顯示出有效且持久的抗腫瘤活性及良好的安全性數(shù)據(jù)。

非小細胞肺癌患者中，ＩＲＣ（獨立評審委員會）評估的ＯＲＲ為８４．１％，中位ＤｏＲ為２０．２個月，中位ＰＦＳ（無進展生存期）為２２個月；在２４７例經(jīng)治患者中，ＯＲＲ為６１．１％，中位ＤｏＲ為２８．６個月，中位ＰＦＳ為２４．９個月。

在未接受過卡博替尼／凡德他尼治療的１４２例ＲＥＴ突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中，ＩＲＣ評估的ＯＲＲ為８１％，隨訪２年左右，中位ＤｏＲ和中位ＰＦＳ均未達到；在既往接受過卡博替尼／凡德他尼治療的１５１例ＲＥＴ突變的晚期甲狀腺髓樣癌患者中，ＯＲＲ為７３．５％，中位ＤｏＲ未達到，中位ＰＦＳ為３４個月。

在１２例初治ＲＥＴ融合陽性的晚期甲狀腺癌患者中，ＩＲＣ評估的ＯＲＲ為９２％，中位ＤｏＲ未達到，１年ＰＦＳ率為１００％；２２例既往接受過系統(tǒng)性治療的ＲＥＴ融合陽性的晚期甲狀腺癌患者，ＯＲＲ為７７％，中位ＤｏＲ為１８個月，１年ＰＦＳ率為６９％。

ＬＩＢＲＥＴＴＯ－３２１研究，是一項旨在評估塞普替尼用于中國ＲＥＴ變異晚期實體瘤患者療效與安全性的開放標簽、多中心、ＩＩ期臨床試驗，共入組７７例ＲＥＴ基因變異晚期實體瘤中國患者，包括４７例ＲＥＴ融合陽性晚期非小細胞肺癌患者，２９例ＲＥＴ突變晚期甲狀腺髓樣癌患者和１例ＲＥＴ融合陽性晚期甲狀腺癌患者。

研究結(jié)果顯示，中國數(shù)據(jù)與ＬＩＢＲＥＴＴＯ－００１全球數(shù)據(jù)具有高度一致性，驗證了塞普替尼在中國人群中良好的療效與安全性。

在２６例納入主要分析集的非小細胞肺癌患者中，ＩＲＣ評估的ＯＲＲ為６９．２％，初治患者（８例）ＯＲＲ為８７．５％，經(jīng)治患者（１８例）ＯＲＲ為６１．１％；９４．４％的患者在中位隨訪９．７個月時仍持續(xù)緩解。

在２６例甲狀腺髓樣癌患者中，ＩＲＣ評估的ＯＲＲ為５７．７％，初治患者（１７例）ＯＲＲ為５８．８％；經(jīng)治患者（９例）ＯＲＲ為５５．６％；９３．３％的患者在中位隨訪８．７個月后持續(xù)緩解。

對于入組的１例ＲＥＴ融合陽性的晚期甲狀腺癌初治患者已接受２３．４周的治療，并在第８周達到了確認的部分緩解（ＰＲ），ＩＲＣ確定最大腫瘤負荷縮?。矗常?，并且緩解仍在持續(xù)。

塞普替尼作為全球首款獲批的ＲＥＴ抑制劑，本次在中國獲批標志著國內(nèi)精準醫(yī)療的又一里程碑達成，將為國內(nèi)ＲＥＴ變異癌癥患者群體帶來國際品質(zhì)的新治療選擇。ＲＥＴ雖然是罕見靶點，但是目前正在被越來越多的藥企重視，特別是中國的Ｂｉｏｔｅｃｈ，參與的熱情不斷高漲。

０２、“不限癌種”的潛力

ＲＥＴ屬于原癌基因，它編碼的ＲＥＴ蛋白是一種跨膜蛋白，該蛋白質(zhì)屬于受體酪氨酸激酶家族。酪氨酸激酶家族是涉及幾乎所有癌癥類型的信號分子家族，同時也是癌癥靶向治療藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。酪氨酸激酶家族成員的基因突變是許多不同種類癌癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動因素。

當ＲＥＴ基因發(fā)生突變并被激活時，可能會編碼出異常的蛋白質(zhì)，而異常的ＲＥＴ基因會傳遞異常信號，并造成在細胞生長、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移等多方面的影響。持續(xù)的異常信號傳遞可能造成細胞的過度增殖，因此導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

ＲＥＴ基因位于染色體１０ｑ?。保保采?，編碼由１１００個氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，即ＲＥＴ蛋白，其信號的活化可通過下游ＳＴＡＴ／ＰＬＣγ通路，促進細胞的存活、遷移和生長。

ＲＥＴ相關(guān)腫瘤發(fā)病機制主要有ＲＥＴ基因改變和野生型ＲＥＴ基因的表達異常，其中ＲＥＴ基因改變形式有兩種：ＲＥＴ融合及ＲＥＴ突變。２０１９年ＡＳＣＯ報道了來自５６９７０個多癌種患者的ＲＥＴ改變圖譜，結(jié)果顯示在ＲＥＴ基因改變中ＲＥＴ突變的發(fā)生率遠高于ＲＥＴ融合，其中ＲＥＴ突變主要包括錯義突變（８２．５％），而ＲＥＴ融合改變只占ＲＥＴ基因改變的６．４％。

盡管ＲＥＴ突變的發(fā)生概率遠高于ＲＥＴ融合，但絕大多數(shù)ＲＥＴ突變并不產(chǎn)生臨床意義；而ＲＥＴ融合改變卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的腫瘤譜非小細胞肺癌２％，甲狀腺癌１０％－２０％，胰腺癌＜１％，唾液腺癌＜１％，結(jié)直腸癌＜１％，卵巢癌＜１％等。

目前已上市的ＲＥＴ抑制劑以多靶點抑制劑為主，包括侖伐替尼、凡德他尼、卡博替尼、安羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼和阿來替尼。這些非特異性多靶點抑制劑整體對于ＲＥＴ基因融合突變的靶向特異性并不強，有效性相對較差，且副作用和非靶向毒性增加。

２０１５年的一項統(tǒng)計顯示，使用其它多靶點抑制劑，包括卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、樂伐替尼和尼達尼布等藥物進行治療，緩解率僅約３０％，中位無進展生存期２．３個月，中位總生存期６．８個月。

而高選擇性ＲＥＴ抑制劑的療效，從緩解率和緩解時間兩個方面突破性地超越了舊有的治療方案。

０３、并不擁擠的賽道

全球范圍內(nèi)，除了上述的塞普替尼之外，高選擇性ＲＥＴ抑制劑還有來自Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ的普拉替尼，在中國由基石藥業(yè)獨家開發(fā)和商業(yè)化。

普拉替尼于２０２１年３月在中國獲批用于既往接受過含鉑化療的ＲＥＴ融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，是首款在中國獲批上市的高選擇性ＲＥＴ抑制劑。２０２２年３月，普拉替尼的擴展適應(yīng)癥再獲批準，包括需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)染重排ＲＥＴ突變型甲狀腺髓樣癌成人和１２歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統(tǒng)性治療且放射性碘難治的晚期或轉(zhuǎn)移性ＲＥＴ融合陽性甲狀腺癌成人和１２歲及以上兒童患者的治療。

在普拉替尼Ｉ／ＩＩ期全球注冊臨床ＡＲＲＯＷ研究中，亞裔人群占了很大比重，達到３３％；整體客觀緩解率（ＯＲＲ）達到６５％，其中既往已經(jīng)接受過鉑類化療的患者ＯＲＲ是６１％，而初治患者的ＯＲＲ高達７３％，這和以往針對其它靶點的靶向藥物療效幾乎相當。普拉替尼不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，大多是１－２級而且可控。普拉替尼的另外一個特點是顱內(nèi)抗腫瘤活性高，因此對伴有腦轉(zhuǎn)移的患者療效非常好。

這兩款率先登陸中國的高選擇性ＲＥＴ抑制劑幾乎做到了與美國同步上市，這體現(xiàn)了我國藥品審評方面取得了很大的進步。

那么，中國的Ｂｉｏｔｅｃｈ對高選擇性ＲＥＴ抑制劑布局如何？

據(jù)統(tǒng)計，目前在中國進入臨床階段的國產(chǎn)高選擇性ＲＥＴ抑制劑共有８款，其中臨床ＩＩ期３款，臨床Ｉ期５款，尚無進入臨床ＩＩＩ期的國產(chǎn)項目。

Ａ４００由科倫博泰研發(fā)，該項目于２０２１年３月向中國國家藥監(jiān)局提交了臨床試驗申請，并已布局多項國際專li，臨床前研究表明Ａ４００具有良好的體內(nèi)外激酶抑制活性和選擇性；在動物血／腦暴露量等方面具有優(yōu)勢；對臨床已有報道的多種臨床耐藥突變有效。該項目已于２０２１年３月Ｌｉｃｅｎｓｅ－ｏｕｔ給了英國Ｅｌｌｉｐｓｅｓ?。校瑁幔颍恚幔荒壳罢谥袊M行Ｉ／ＩＩ期臨床研發(fā)。

ＢＹＳ１０由白云山研發(fā)，在國內(nèi)的臨床試驗已經(jīng)進入ＩＩ期；在美國用于治療ＲＥＴ融合或突變的晚期實體瘤的臨床試驗已于２０２２年５月獲批。

ＳＹ－５００７由首藥控股研發(fā)，具有足夠的毒性／有效性窗口，對ＲＥＴ蛋白及其突變體均有良好抑制效果，臨床前試驗在動物體內(nèi)具有良好的抗腫瘤活性，目前正在中國進行Ｉ期臨床試驗為單臂、開放、劑量爬坡和擴展的Ｉ期臨床研究。

此外，國內(nèi)布局高選擇性ＲＥＴ抑制劑的藥企還包括海正藥業(yè)、志健瑞金、潤石醫(yī)藥等。

０４、結(jié)語

這一兩年來，隨著ＰＤ－１“內(nèi)卷”帶來的啟示，一眾Ｂｉｏｔｅｃｈ開始將目光聚焦在那些差異化的項目上，一些罕見病、罕見靶點得以被重視，這是喜聞樂見的事情，也是監(jiān)管層引導和規(guī)范的結(jié)果，雖然這些項目在國內(nèi)大多處于早期階段，但在中國日漸完備的醫(yī)藥生產(chǎn)研發(fā)體系的加持下，這些項目的進展速度都很快。相信不久的將來，我們將很快看到國產(chǎn)ＲＥＴ抑制劑的成功。

（文章來源于互聯(lián)網(wǎng)）