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三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)因缺乏激素受體和HER2蛋白的表達,目前有效的治療手段仍十分有限。腫瘤新血管形成(Neovasculogenesis)在三陰性乳腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,靶向腫瘤血管是三陰性乳腺癌治療的一個重要策略。腫瘤血管系統(tǒng)是一個十分復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng),包括內(nèi)皮血管新生(angiogenesis)和腫瘤血管擬態(tài)(vasculogenic mimicry)等,而目前絕大部分抗血管新生臨床治療策略都是靶向VEGF/VEGFR信號通路,并不能很有效的針對腫瘤血管擬態(tài),因此尋找能夠有效靶向腫瘤血管擬態(tài)的分子靶點是三陰性乳腺癌抗血管治療的一個重要方向。
2021年7月20日,我院柳素玲團隊在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為TEM8 marks neovasculogenic tumor-initiating cells in triple-negative breast cancer的研究性論文,揭示了三陰性乳腺腫瘤干細胞特異性高表達腫瘤內(nèi)皮細胞標志蛋白TEM8(Tumor Endothelial Marker 8),通過激活RhoC/ROCK1/SMAD5信號通路,從而增強腫瘤細胞干性和血管擬態(tài)形成能力,為基于TEM8及其下游信號通路開發(fā)針對三陰性乳腺癌的新治療策略提供了有力的證據(jù)。
為尋找在三陰性乳腺癌新血管形成過程中的關鍵分子,作者通過對三陰性乳腺癌患者的癌和癌旁臨床樣本進行RNA測序,并與兩例血管形成相關基因數(shù)據(jù)集進行比對分析后發(fā)現(xiàn)TEM8在三陰性乳腺癌中高表達。TEM8蛋白是一個在多種物種中均高度保守的I型跨膜糖蛋白。對大量乳腺癌患者腫瘤樣本染色結(jié)果顯示TEM8的表達水平與腫瘤血管密度(尤其是血管擬態(tài)密度)顯著正相關,體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)TEM8顯著促進乳腺癌細胞血管擬態(tài)形成。此外,進一步研究該蛋白特性時他們發(fā)現(xiàn)TEM8特異性高表達于三陰性乳腺腫瘤干細胞中。以往研究報道顯示ALDH+三陰性乳腺腫瘤干細胞具有一定的血管擬態(tài)形成能力,在本研究中他們發(fā)現(xiàn)只有高表達TEM8蛋白的ALDH+三陰性乳腺腫瘤干細胞具有極強的血管擬態(tài)形成能力和致瘤能力。
機制上,他們發(fā)現(xiàn)TEM8促腫瘤細胞血管擬態(tài)和干性的功能依賴于其胞內(nèi)段結(jié)構域,其通過胞內(nèi)段結(jié)構域招募RhoC和GNAS蛋白,GNAS蛋白可以識別并結(jié)合到RhoC的RhoGAP蛋白結(jié)合位點,從而阻斷了RhoC信號的失活,導致胞內(nèi)RhoC/ROCK1信號增強。而ROCK1激酶可直接磷酸化并激活SMAD5信號,最終促使腫瘤細胞血管擬態(tài)能力和干性增強。體內(nèi)外實驗進一步證明敲低SMAD5分子或者使用ROCK1特異性抑制劑Y-27632處理三陰性乳腺癌細胞后TEM8過表達引起的血管擬態(tài)和細胞干性增強現(xiàn)象被顯著回補。此外,他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中TEM8蛋白可被E3泛素連接酶ASB10泛素化修飾從而降解。目前關于ASB10的研究報道仍較少,他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞中ASB10的表達受雌激素受體ERα轉(zhuǎn)錄調(diào)控,因三陰性乳腺癌細胞缺乏ERα表達,ASB10的低表達部分解釋了TEM8在三陰性乳腺癌細胞中高表達的原因。
另外他們利用來自臨床三陰性乳腺癌患者的異種移植瘤模型評估了TEM8/RhoC/ROCK1/SMAD5通路作為三陰性乳腺癌治療靶點的效果。結(jié)果顯示,ROCK1抑制劑Y-27632單獨施加可對高表達TEM8的三陰性乳腺癌體內(nèi)生長和血管擬態(tài)形成具有很好的抑制作用,而與化療藥物多西他賽聯(lián)合使用不僅具有更明顯的腫瘤生長和血管擬態(tài)形成抑制效果,還可以顯著抑制因多西他賽治療引起的腫瘤干細胞富集現(xiàn)象?？偨Y(jié)來看,本研究表明TEM8特異性高表達于三陰性乳腺腫瘤干細胞上,通過招募RhoC和GNAS蛋白,抑制RhoC的失活,增強RhoC/ROCK1信號,ROCK1直接磷酸化SMAD5,從而SMAD5信號通路被激活,最終導致腫瘤細胞血管擬態(tài)和干性增強,促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。靶向TEM8及其通路可以實現(xiàn)同時靶向腫瘤血管擬態(tài)和腫瘤干細胞群體,為三陰性乳腺癌的治療提供了有效靶點。
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院博士研究生許佳慧為論文第一作者;復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬腫瘤醫(yī)院柳素玲教授,復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院張立行副研究員,中科院上海生物化學與細胞生物學研究所胡榮貴教授和中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學卞修武教授為本文的共同通訊作者。
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